All'inizio del 1956 si trasferisce a Città del Messico. Qui, influenzato dai murales messicani, Botero scopre le possibilità di espandere e dilatare il volume delle forme. Un esempio? La sua Natura morta con mandolino. Dopo un po' (siamo nel 1957) si sposta a Washington, negli Stati Uniti, dove visita i musei di New York e scopre il mondo dell'espressionismo astratto. A maggio ritorna a Bogotà, dove in ottobre (al X Salone Colombiano) riceve il secondo premio per l'opera Contrappunto.
Ventiseienne, nel 1958 Botero è nominato professore di pittura all'Accademia d'Arte di Bogotà e va affermandosi come il più importante tra i giovani artisti colombiani. All'XI Salone vince il primo premio, presentando il suo miglior dipinto realizzato fino a quel momento: è la Alcova nuziale, omaggio a Mantegna, libera interpretazione dei famosi affreschi presenti nel palazzo Ducale di Mantova.
Durante l'anno successivo presenta al XII Salone Colombiano l'opera Apoteosi di Ramon Moyas (campione nazionale di ciclismo), vince il premio Guggenheim International e in rappresentanza del suo paese partecipa (con Enrique Obregon ed Eduardo Ramirez Villamizare) alla V Biennale di San Paolo del Brasile. Nel 1960, invece, una giuria di esperti lo nomina rappresentante della Colombia nella II Biennale del Messico.
Poi Botero lascia nuovamente il suo paese, per trasferirsi a New York. Il MoMA (il celebre «Museum of Modern Art») acquista la prima versione di Monna Lisa a 12 anni, unica opera figurativa presente nelle collezioni dell'artista: la esporrà nel 1963, mentre al Metropolitan Museum è esposta la Monna Lisa di Leonardo.
Siamo negli anni 1964-1965. Con il dipinto Mele Botero vince il secondo premio al Salone Intercol dei Giovani Artisti, allestito al Museo di Arte Moderna di Bogotà, e il suo stile plastico - ormai completamente maturo - emerge per la prima volta in La famiglia Pinzon.
Gli anni dal 1966 al 1969 li trascorre tra la Colombia, New York e l'Europa. È in questo periodo che si sente attratto da Manet, di cui interpreta ripetutamente - a modo suo - il famoso Dejeuner sur l'herbe; ma anche lo affascina Bonnard, con i suoi quadri che ritraggono donne al bagno. Nel 1973 l'artista lascia New York e si trasferisce a Parigi, dove inizia a realizzare le sue prime sculture.
